北京最好手足癣医院 http://m.39.net/baidianfeng/a_8604561.html新冠病*（Covid）是近百年最有影响力的病*，肆虐的几个月里，人们迫切要找到对抗它的有效药物，相关报道满天飞：“双*连”；“神医”李跃华的苯酚穴位注射疗法；中医药（广州1号，武汉1号）；羟氯喹和阿奇霉素联用；“瑞德西韦”（Remdesivir）；等等。
面对汹涌的疫情，各种治疗方法和药物在世界各地不断尝试着，与媒体热闹形成反差的是：各国的药品审评机构却极为谨慎，在沉默中等待着科学的结果。川普急于让美国FDA批准羟氯喹瑞德西韦药物用于新冠肺炎的治疗，但FDA的官员并不卖川普的账。至今，世界卫生组织没有正式推荐任何治疗新冠病*的药物（疫苗）。
急寻找抗新冠病*药！急！再急也没有用。因为，药物（疫苗）的研发必须经过科学的研发过程，它有严苛的国际标准。
1）国际新药的研发过程
药品是人类社会科学技术进步的产物，是医学基础和药物研发技术发展的结晶。针对危重疾病，古今中外，人们都梦想有一种神药。现代制药工业起源于年之后，年，德国拜耳公司的“阿司匹林”上市，这是商业传奇，百年神药没有被淘汰；年代，磺胺类药物出现；年代，划时代的药物青霉素问世，之后各种抗菌素，抗病*药的发明，这些具有神奇功效的药物促进了人类健康长寿。
能否生产出科学的新药是一个国家综合医学及科学技术能力的体现。目前制药强国是美国、英国、德国、法国、瑞士、瑞典、日本….等等。在创新制药方面，中国才刚刚起步，百年中我国真正创新药不多，最为熟知的成名于世界的代表就是青蒿素。
国际上对创新药的批准越来越严格，由于美国FDA的科学严谨标准，其市场最大，国际上大制药公司的创新药都以通过FDA的审评为首先目标，如今国际上80%以上的新药都是在美国率先批准。国际通用的关于创新药研发，要求确证药物的作用机制、作用概念、药效作用条件。所有的研究要有客观的终点指标（见下图）。
从上图来看，开发一个创新药物必须完成上述科学验证。以青蒿素为例，PoC是疟原虫可以引起疟疾；PoM是青蒿素能杀死疟原虫；PoP是青蒿素作用条件（剂量，用法等）以及储藏方法：2-8°C，置阴凉干燥处、避光保存，用法及用量：成人常用量：①控制疟疾症状（包括间日疟与耐氯喹恶性疟），青蒿素片剂首次1.0g，6～8h后0.5g，第2、3日各0.5g。②恶性脑型疟，青蒿素水混悬剂，首剂mg，肌注，第2、3日各肌注mg。这就是中国成功研制出国际公认药品的最好例证。
开发青蒿素，中国研究团队举国之力，用了10余年的时间。如今，开发新药的流程、耗费费用和时间可以概括如下表：
从上述表格中可以知道新药研发不是一朝一夕的事，它需要时间，更需要科学和技术，关键中的关键就是要做多种临床试验(占研发的大部分费用，耗时长)，需要多个试验结果相互验证，如果不能重复同样的结果，药品审评机构不可能批准使用。某个单独的临床试验结果是无法得出疗效结果，最多是一种提示。
一个国家能否有创新药，除了上述说的科学家外，国家必须建立有国际最高水平的、有科学独立性，不受外界影响压力的审评机构（设想一下，如果审评机构不尊重科学，仅仅是为*治服务，是不可能有真正的世界影响力的创新药）。这就是为什么在媒体出现各种新药报道时，所有国家的药品审批机构保持谨慎和沉默。如，美国FDA甚至不给川普面子。
2）为什么药物临床试验要有金标准：随机、双盲、对照？
对未知药物（医疗）的疗效评价，自古以来是极为困难的事情。年前，医学之父希波克拉底认为：地球、空气、水和火四个元素组成了“存在的一切”，人体由血液、黑胆汁、*胆汁以及粘液组成，分别积聚在人体的脑、脾、胆囊和肺四个器官中。他认为：人生了病是因为这四种体液失衡了，治疗方法当然就是用各种手段去除过多的体液，如放血。
现代医生都必须学习希波克拉底誓言
古罗马时期医学大师盖伦(Galen，-)，他也是解剖学家，一生专心致力于医疗实践、解剖研究、写作等学术活动。他认为，血液是人体最重要的体液，只要切开静脉放血就能包治百病。于是，盖伦洋洋洒洒写了多万字的巨著吹捧放血疗法。这样放血疗法，具备圣贤的“理论思想”，又有医学权威的推崇，轰轰烈烈在西方世界盛行0多年，没有人怀疑它的危害。
直至年12月，悲剧在68岁美国总统华盛顿身上发生，华盛顿是放血疗法的忠实粉丝，他因喉咙疼痛、呼吸困难，发起高烧让管家给他放血，不见好转，再请来两位名医继续给他放血、喂泻药。半天之内，先后放了三次血，总计达3.5升。第二天晚上，华盛顿逐渐停止了呼吸，最终死于会厌炎和失血性休克。
不识庐山真面目，只缘身在此山中。最终发现放血疗法无效的人不是医生，也不是受害的患者，而是一个英国记者威廉·科贝特。年，费城*热病肆虐，威廉在费城逗留期间，观察到“美国神医”本杰明·拉什（BenjaminRush）的诊所里，每天都有上百人排着队接受放血治疗，诊所的地板上摆满了木桶装的鲜血，发现了拉什诊所的“奇观”的同时，他注意到贫民库里无钱看大夫的患者死亡反而少，根据观察到的现象便写了篇报道曝光拉什的诊所死亡率比其他诊所更高，并评价道：“哭着喊着求放血，这真是时代的噩兆。”当时因为这篇报道，拉什认为此文影响他的行医声誉将威廉告上法庭，极为讽刺的是威廉被法庭判诽谤罪，以本杰明·拉什大夫胜诉告终。
由于此案的世界影响力，欧洲医生们才开始研究放血疗法的疗效。医院休斯·本尼特医生18年间，他的位只患有肺炎的病人均没有接受放血疗法，而且都活了下来；医院里随即抽取的相同数量的、接受了近10年放血疗法的肺炎病人，发现放血将死亡率整整提高了30%。年，法国巴黎皮埃尔·路易斯医生，发现无论是治疗前期还是晚期，放血对肺炎的治疗效果远远低于人们的想象，甚至会增加病人的死亡率：早期肺炎的病人放血后死亡率高达44%，而给肺炎治疗晚期的病人放血，死亡率降到了25%。自此，放血疗法的危害世人才知，也寿终就寝。
欧洲的放血疗法
随着工业革命，社会进步，现代医学得到正式发展。人们对疾病和生命有了更为客观的认识。年，列文虎克用自制的显微镜观察到了一些微生物，人们借助此技术可以发现到病原体，至此，人类终于真正认识到欧洲黑热病，霍乱等。
主动性的记录研究一个疾病和治疗的临床试验历史，起源于年，詹姆斯·林德在船上做了这个很著名的实验。他开创了前瞻性对照研究：12个严重的坏血病海员，大家都吃完全相同的食物，唯一不同的事物是将12人分组：6名水手--每天2个桔子，1个柠檬；6名水手作为对照组。结果发现，富含维生素C的桔子，柠檬可预防治疗坏血病，后来的医学实践证明此结果。
生活中的仔细观察和经验，推动医学取得伟大的发现。著名英国医生爱德华.詹纳，多年的研究他验证了奶场女工和农民的一种公认的说法：“牛痘是牛患的一种轻度病，但也可以传染给人，人若传染上牛痘，就再也不会得天花病”。年5月，他用从一个奶场女工手上的牛痘脓胞中取出来的物质给一个八岁的男孩詹姆斯注射。如他所料，这孩子患了牛痘，但很快就得以恢复。詹纳又给他种天花痘，果不出所料，孩子没有出现天花病症。这开创了天花疫苗的历史。
第一个真正的随机对照临床试验是由英国的BrafordHill教授年英国医学委员会进行的链霉素治疗结核研究。他开创了现代医药学的科学试验准则，之后随着安慰剂效应的证实，为了消除实验者和参与者意识当中的主观偏差和个人偏好，更严格的双盲也被列入要求之一，从年代后，大样本随机对照双盲成为临床试验设计的金标准至今。
根据现有的ICH-GCP准则，一个药物的疗效必须以随机双盲对照为基础来设计临床试验方案，方案里要包含明确的终点指标、足够的研究样本数，事先规定好终点指标的分析和统计方法。研究开始前，所有的研究方案需要通过同行专家的审核，且必须通过独立公正的伦理委员会批准。一旦方案批准后，临床试验方案就成非常重要的“宝典”，方案里的一字一词如同法律，必须得到严格执行。方案中的各种标准、测定指标不可进行任何修改（除非有充足的理由并再通过伦理委员会和审评机构的批准）。医生和患者仅仅是按方案的指导去收集研究信息资料，最后统计师整理分析所收集到的信息，最终给出试验结果。
因此，在科学的临床试验工作中，第一个知道研究药物的疗效结果，不可能是医生，也不是患者，而是统计师。对于双盲对照设计的研究，实际上，统计师也不知道哪一个药物的疗效更优。统计师可以得到一个结果就是，A药优于B药、或者不如B药，或者等效，因为此时，研究没有揭晓原来设计时的盲底。只有在独立专家委员会见证情况，药物研究设计人员告诉医生，统计师，A药是治疗药，B药是对照药后，研究人员才真正知道A药的身份，从而才知道试验的真实科学的结果。
3）解读临床试验结果，不是简单的计算一个有效率，统计分析中有严苛的标准
如何解读临床试验后关于药物疗效的结果是非常专业的工作。过去，大多试验结果都由药厂自己出报告，其可信度往往有利于药厂自身。严苛的统计方法始于上世纪80年代。
年，CoronaryDrugResearchGroup进行一项药物与安慰剂对照试验（1:2的设计）目的是研究Clofibrate（一种降脂药）能否降低心机梗塞病人的死亡率。研究结果：例随机分配到Clofibrate组，5年死亡率为20.0%;例分配到安慰剂组，5年死亡率为20.9%，两组差别无统计学意义（P=0.55），结论：药物无效。
药厂研究者不甘心，认为药物可能有效，因此，研究者分析药物组病人的服药依从性，把能坚持服用了80%药物的人算依从性好的，否则为依从性不好。结果依从性好的患者，死亡率为15.0%。不好的为24.6%，两组差别有统计学意义（P=0.）。得出结论：能按方案服用的患者，该药物“有降低死亡效果”的作用。
监管机构的专家则认为，你不能只分析药物组，也应分析安慰剂组病人的情况。做了同样的比较发现：安慰剂组依从性好的患者，死亡率为15.1%。不好的是28.3%，两组差别有统计学意义（P0.0）。
最后双方专家们一致认为，吃药的依从性同其他可能有效的事情有联系，如戒烟、开始进行有规则的运动、减少饮食中脂肪的含量等等。做这些事的病人是对医生告诉他们的事都做，包括吃药。所以最初未剔除依从性差的病人所作的分析（P=0.55）还是真实的。最终结论：该药仅仅有安慰剂样的效果，不能降低患者死亡率的药效。
再有，临床试验结果进行数据的分析时，不可避免的需要考虑如何处理退出的病人，违反方案的病人，服用禁止服用的合并用药的病人等等。分析中是否包含这些病人，这就是计算分析集的问题。
年初，《新英格兰医学杂志》发表了Ciba_Geigy(今日叫诺华制药)的一项临床试验结果（名治疗组与名对照组的随机双盲对照试验），按照公司的计算方法，这种名叫苯磺唑酮的药物（一种钙通道阻滞剂）可以降低死亡率高达74%。医学界一致认为，此药将会获得FDA批准。然而，年4月25日，新英格兰医学杂志刊出消息：FDA不批准该药。一时舆论纷纷。
FDA给出不批准的理由是：当时的审评官员坦普博士（DrRobertTemple）组织审查专家核对试验中的所有数据发现：药厂的研发人员在收集研究资料过程中，把两组死亡人数分类成3种类别：“猝死，严重心肌梗死的猝死，其他心脏病的猝死”。核查中发现研究者试验中有随意改动患者的死亡分类，而所有改动对治疗组有利，同时，在治疗组中，研究人员把7例死亡患者没有列入统计分析。最后，按照新的统计数据分析，结果死亡降低率只有32%（同安慰剂组无差别）。（2）
DrRobertTemple多次到中国做临床试验的交流
这样一个著名的新药审评案例，开创了今日临床试验统计分析时，要采用的极为专业性的分析金标准：1）全分析集(FullAnalysisSet,FAS)是所有随机化了的按意向性治疗原则（ITT）的病例中，以合理的方法尽可能少的排除病例而获得的分析集；2）符合方案集（PerProtocolSet,PPS）全分析集中更加符合方案的病例，也就是临床医生习惯上称的“有效病例”，“可评价病例”。PPS使我们可以以只包括按照确定的程度依从方案的病例来得到更接近科学问题的结果；3）安全分析集(SafetyAnalysisSet,SAS)是安全性分析使用的数据集，通常安全性数据集应包括所有随机化后至少接受一次治疗的受试者。通俗讲就是一个研究的结果，可以写出3份统计分析报告来。其中，前两个报告都有疗效结论，如果两者结论一致，结论更为可信。如果两者相反，专家们就要分析其中原因了。
任何临床试验的实施，如果不遵循这些严格的标准，如何能取得国际认可的成就！为保证药物临床试验结果的可靠性，目前，国际上临床试验的所有流程都要求可以真实地被溯源，就是为了科学公正的分析研究结果。没有真实，何以得到科学结果。如今，世界各国，对临床试验中的任何作假，将给予严惩。
4）如何理性看待媒体报道的抗新冠肺炎“特效药”
然而这次新冠疫情中，天天有媒体报道各种各样的神药的神结果。前段时间，有报道，中国参加瑞德西韦研究的研究者，在没有结束试验，就有各种瑞德西韦的所谓的有效数据，作者认为研究人员无疑问是违反了之前所讲述的随机双盲试验设计，事实上不存在，也不可能在短短两个多月就已经得出瑞德西韦的有效数据。
4月10日，吉利德首席执行官Daniel发布了一封关于瑞德西韦的研究进展的公开信，提到，由于入组人数低，在中国进行的针对重症患者的研究已提前终止，说明在中国做临床试验，真不是件容易事。
了解药物研发的科学过程，就能清楚：青蒿熬成汤药是不可能治疗疟疾的。如果没有按上述国际标准研发抗新冠病*新药，我们不可能研究出有用的世界级新药。目前许多国内外的很多临床试验的问题就是缺乏一个科学的研究方案，实施中，又不按严格的科学准则。
新药研发质量一直困扰着中国新药创新。没有质量的创新是对国家资源的浪费，如果我们降低标准批准某种新药上市，更是会对中国患者的伤害。中国需要最高品质的药物研发和生产，看到今日数百项新冠的临床试验全面开花似进行，如果没有高标准的执行，也许将来不会有一项国际说服力的研究成果。大家不要忘记：年7月22日，当时的国家药品食品监督管理总局（CFDA）曾经发布过一个《CFDA关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告（年第号）》，“史上最严的数据核查要求”，实际仅仅是最基本的真实性核查，结果个等待批准上市的新药，竟有85%以上的产品因各种原因被撤回申请。这被制药界戏称为中国制药业历史上的“七二二惨案”。
今日的中国，世界第二大经济体，年6月，国家药品食品监督管理总局（CFDA）已经成为人用药品注册技术要求国际协调委员会(InternationalCouncilforHarmonisationofTechnicalRequirementsforPharmaceuticalsforHumanUse，ICH)的监管机构会员，中国的药物管理已经进入世界行列。中国制造的药，一定要超过ICH标准，才能征服世界。请谨记：无标准的药物是一种欺骗，甚至是犯罪，今日的任何忽悠终将被钉在历史的耻辱柱上。新冠病*是个试妖镜!
作者致谢及声明：衷心感谢许凯文给予本文在内容完善方面的大力支持！部分内容，曾给赛先生在4月8日的
