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案例1
患者，女，29岁，体重60kg，因“发热3天，伴头痛、恶心1天”入院。患者3天前淋雨受凉后出现发热，体温38.5℃，自行口服头孢克洛，症状未见缓解，1天前出现头痛，伴恶心，为求进一步治疗入院。查体：体温38.3℃。心率83次/分，呼吸19次/分，血压/70mmHg，神志清，精神差，烦躁不安。两肺呼吸音清，无干、湿啰音，律齐，无杂音；腹平软，右下腹压痛，无反跳痛，未触及包块，移动浊音阴性，肝脾肋下未及，双下肢无水肿。神经系统检查：颅神经未见明显异常，四肢肌力肌张力正常，深浅感觉未见异常，双侧指鼻、轮替、跟膝胫稳准，昂伯氏征不合作，四肢腱反射对称存在。病理征阴性。脑膜刺激征：颈抵抗、颏胸距4横指，Kernig征（+），Brudzinski征（±）。实验室检查血常规：WBC11.3×/L，中性粒细胞75.8%，CRP.00mg/L。脑脊液（CSF）常规、生化：乳白色伴混浊，WBC×/L，蛋白定性试验阳性，氯离子mmol/L，葡萄糖2.5mol/L。入院诊断：化脓性脑膜炎。随即给予头孢曲松注射剂2.0g，iv，q12h抗感染治疗及激素等辅助治疗。入院后第5天，患者自述未见明显改善，体温38.0℃。WBC10.8×/L，中性粒细胞75.4%，CRP.00mg/L。脑脊液细菌培养：肺炎链球菌。药敏结果示：对青霉素、头孢噻肟、头孢曲松、阿莫西林/克拉维酸等耐药；对利奈唑胺、氯霉素、万古霉素等敏感。停用头孢曲松，换用万古霉素1g，iv，q8h，治疗3天后，患者体温降至正常，感染得到有效控制，用药2周后患者感染症状完全消失，WBC9.97×/L，中性粒细胞40.7%，CRP＜10mg/L。复查脑脊液常规生化恢复正常，脑脊液培养阴性，患者治愈出院。
问题1：患者抗感染治疗方案是否合理？
患者急性起病，脑脊液生化及培养结果支持细菌性脑膜炎，诊断明确。患者青年，平素体健，免疫系统正常，根据《抗菌药物临床应用指导原则》，1~50岁患者的常见治病菌包括肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌、流感嗜血杆菌，宜选用药物为头孢曲松或头孢噻肟，初始治疗方案药物品种选择合理，根据《国家抗微生物指南》推荐，可给予头孢曲松2.0g，q12h，给药剂量合理。经验治疗5天后，脑脊液细菌培养回报：肺炎链球菌，头孢曲松耐药，此后根据药敏结果选用万古霉素，并根据患者体重给予1g，q8h的给药方案。治疗3天后，患者体温恢复正常范围，感染得到有效控制，用药两周后患者感染症状完全消失，复查脑脊液常规生化恢复正常，脑脊液培养阴性，患者治愈出院。抗感染治疗合理有效。
问题2：如何确定万古霉素的给药剂量及是否需要鞘内注射？
成年患者推荐万古霉素的剂量为每次15~20mg/kg，每12或8小时给药一次，每次最大剂量不超过2g。该患者体重60kg，予以1g，q8h。该方案治疗2周后，脑脊液实验室检查结果正常，感染症状消失，用药期间如有条件，推荐监测万古霉素血液浓度，以确定血液浓度在15~20mg/L的范围，以确保有效的治疗浓度，同时预防可能的*副作用，监测肾功能、听力情况，及时根据治疗反应调整药物治疗方案。
鞘内注射应仅限于静脉给药不能达到有效治疗浓度，且已有循证医学证据和权威指南推荐的抗菌药物。
案例2
患儿，女性，9岁，体重40kg，因“发热6天，伴头痛4天，呕吐1天”入院。患儿6天前，因受凉后出现发热，最高温度39.0℃，无抽搐、寒战、咳嗽、呕吐、腹泻等不适，在家自服药物治疗（具体不详）2天，仍发热，出现头痛，于外院给予头孢噻肟静脉滴注治疗（具体剂量不详）2天，症状无明显好转。再次出现发热，伴头痛，并呕吐一次，为求进一步治疗入院。起病以来，精神状态一般，睡眠可，纳差，大小便正常，体重无明显减轻。查体：体温37.3℃，心率85次/分，呼吸24次/分，血压/60mmHg。急性面容，颈强直，巴氏征双侧可疑阳性。血常规：WBC10.64×/L，中性粒细胞79.3%，CRP98.00mg/L。脑脊液（CSF）常规、生化：脑脊液白色混浊，白细胞×/L，蛋白定性试验阳性，氯离子mmo/L，葡萄糖2.6mmol/L。多次脑脊液培养、血培养均为阴性。初步诊断化脓性脑膜炎。随即给予头孢曲松注射剂1.0g，iv，qd静脉滴注，同时联合利巴韦林0.2g，iv，qd抗病*治疗及激素治疗。3天后症状改善不明显。随后加用万古霉素0.5g，iv，tid静脉滴注，并将头孢曲松加量至2g，q12h，联合治疗3日后，患者体温恢复正常范围，WBC7.80×/L，中性粒细胞63.3%，CRP31.00mg/L。感染得到有效控制，体征明显好转，维持该治疗方案。经抗感染治疗及其他辅助治疗，患儿住院23天后，痊愈出院。
问题1：对于一名9岁的患儿，该治疗方案是否合理？
患儿入院后，立即给予头孢曲松抗菌治疗，同时给予利巴韦林抗病*治疗，3天后患儿临床症状改善不明显，脑脊液和血培养阴性。尽管微生物学培养阴性，但患者化脓性脑膜炎诊断成立，加用万古霉素覆盖耐药阳性球菌，根据《国家抗微生物指南》对于年龄在2~50岁的患者，给予头孢曲松2g，iv，q12h+万古霉素15mg/kg，iv，q8h的联合治疗方案。头孢曲松可透过血脑屏障，对阳性菌、阴性菌均有较强抗菌活性，初始治疗方案只给予1g，qd的方案，给药剂量不足，也可能是导致初始治疗失败的原因之一。之后调整方案至2g，q12h，方案合理。另一方面，患儿40kg，根据指南推荐，给予万古霉素0.5g，iv，tid，方案合理。利巴韦林无需使用。
问题2：针对该患儿，需要进行哪些用药监护？
①根据患者体重设计万古霉素给药方案。同时注意静脉滴注时间不宜过快，至少1小时，0.5g万古霉素至少加入ml溶媒中。
②万古霉素用药期间，应密切监测听力、肾功能及尿液中蛋白、管型、细胞数和尿比重。一旦出现异常，及时停用万古霉素。
知识点
1.什么是细菌性脑膜炎？发病特点是什么
细菌性脑膜炎是严重的颅内感染之一，是细菌所致的软脑膜、蛛网膜、脑脊液及脑室的急性炎症反应，脑及脊髓表面可轻度受累。此病通常伴有细菌感染身体任何一部分的并发症，比如耳部、窦或上呼吸道感染。细菌性脑膜炎与患者的年龄及发病季节有关，该病好发于秋、冬、春季，主要通过以下途径侵犯脑膜：血源播散、临近感染灶扩散、脑脊液与外界沟通、医源性因素，如腰椎穿刺后或安放分流装置引起。
2.细菌性脑膜炎的致病微生物
对于免疫力低下的人群，社区获得性细菌性脑膜炎最常见的病原菌是肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟球菌，占80%，其次是单核细胞增多性李斯特菌和金*色葡萄球菌。新生儿感染途径往往为产道，最常见的致病菌是B组溶血性链球菌，其次是大肠埃希菌。医院获得性细菌性脑膜炎与接受神经外科手术，脑室引流、脑部放置医用装置等有关病原菌多以革兰阴性菌为主，大肠埃希菌和克雷伯菌多见，也可见铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、金*色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、链球菌等。
3.细菌性脑膜炎的症状
大多为暴发性或急性起病。急性期常表现全身症状，有畏寒、发热、全身不适及上呼吸道感染症状。头痛为突出的症状，并伴呕吐、颈项强直、项背痛及畏光等。精神症状常见，表现为激动、精神混乱、谵妄，以后发展为意识模糊、昏睡以至昏迷。在新生儿及婴儿，癫痫发病率高达50%，在流感嗜血杆菌脑膜炎的患者中发病率更高，常为局限性发作伴偏瘫，而成人癫痫发作少见。体检可发现脑膜刺激征，但在婴幼儿、年老或病情严重者，则此症常不明显。新生儿的临床表现不典型，其中1/3病例有前囟饱满，1/4出现角弓反张。其他神经体征尚可有颅神经麻痹，以眼球运动障碍多见，如眼下垂、眼外肌麻痹、斜视、复视，另可有面神经瘫痪、耳聋等；可有偏瘫、失语、病理征，视盘水肿罕见，由于颅内压增高，有时可致脑疝形成。约1/3患者可发生皮疹，最常见于脑膜炎奈瑟菌感染，其次是葡萄球菌和肺炎链球菌感染。在脑膜炎奈瑟菌脑膜炎中70%的患者皮肤黏膜有瘀点或淤斑，大小为1~2mm至1cm。病情严重者，瘀点、淤斑可迅速扩大，这种情况常合并弥散性血管内凝血和皮肤血管炎，可造成皮肤大片坏死。
4.细菌性脑膜炎的危害
尽管抗生素的广泛应用，但急性细菌性脑膜炎的病死率和病残率仍然较高。细菌性脑膜炎可能出现神经系统和全身性并发症或后遗症，临床表现复杂。患儿可能出现精神差、局灶性神经功能缺损症状、血流动力学不稳定或呼吸功能不全等。新生儿细菌性脑膜炎常见并发症依次是抽搐（15%~34%）、脑积水（5%~6%）和脓*症（2%）。细菌性脑膜炎中亦会发生脑血管并发症，包括脑梗死、蛛网膜下腔出血、颅内出血和静脉窦血栓形成。
5.细菌性脑膜炎实验室及辅助检查
（1）实验室检查
①急性期周围血常规白细胞（WBC）计数明显增高，以中性粒细胞为主可出现不成熟细胞。
②脑脊液（CSF）压力增高，外观浑浊、脓样，WBC计数在0~00/mm3，少数病例更高，以中性粒细胞为主，可占白细胞总数的90%以上。有时脓细胞集积呈块状物，此时涂片及致病菌培养多呈阳性。偶有首次腰穿正常，数小时后复查变为脓性。蛋白升高，可达1.0g/L以上，糖含量降低可低于0.5mmol/L以下，氯化物含量亦降低。
③细菌抗原测定常用的方法有聚合酶链反应（PCR）、对流免疫电泳法（CIE）、乳胶凝集试验（LPA）、酶联免疫吸附试验（ELISA）、放射免疫法（RIA）等。
④其他选择性的检查项目包括：血常规、血电解质、血糖、尿素氮、尿常规。
（2）影像学检查疾病早期CT检查正常。有神经系统并发症时可见脑室扩大、脑沟增宽、脑肿胀、脑室移位等异常表现。室管膜炎时脑室周围示低密度异常，注射造影剂后出现增强反应。硬膜下积液及脑内脓肿通过CT扫描，均易被识别。
6.细菌性脑膜炎需要鉴别的疾病
需与病*性、结核性及真菌性脑膜炎、蛛网膜下腔出血等相鉴别。
（1）病*性中枢神经系统感染主要是病*性脑炎、病*性脑膜脑炎及病*性脊髓炎，其中散发的病*性脑炎比流行性者更需加以鉴别。各种病*性脑膜炎之诊断要点为：①常有特定之流行季节；②各有其特殊的全身表现，如肠道病*可伴腹泻、皮疹或心肌炎；③脑脊液改变除细胞数及分类与结核性脑膜炎不易鉴别外，生化改变则不相同，病*性脑膜脑炎脑脊液糖及氯化物正常或稍高，蛋白增高不明显，多低于1g/L（mg/dl）；④各种病*性脑炎或脑膜炎有其特异的实验室诊断方法，如血清学检查及病*分离等。
（2）新型隐球菌脑膜脑炎其临床表现、慢性病程及脑脊液改变可酷似结核性脑膜炎，但病程更长，可伴自发缓解。慢性进行性颅压高症状比较突出，与脑膜炎其他表现不平等。确诊靠脑脊液涂片，用墨汁染色黑地映光法可见圆形、具有厚荚膜折光之隐球菌孢子，沙保培养基上有新型隐球菌生长。
（3）结核性脑膜炎典型的结核性脑膜炎诊断比较容易，但有些不典型的，则诊断较难。不典型结核性脑膜炎约有以下几种情况：①婴幼儿起病急，进展较快，有时可以惊厥为第1症状；②早期出现脑实质损害症状，表现为舞蹈症或精神障碍；③早期出现脑血管损害，表现为肢体瘫痪者；④同时合并脑结核瘤时，可似颅内肿瘤表现；⑤其他部位的结核病变极端严重，可将脑膜炎症状及体征掩盖而不易识别；⑥在抗结核治疗过程中发生脑膜炎时，常表现为顿挫型。对于以上各种不典型情况，诊断需特别谨慎，防止误诊。
7.细菌性脑膜炎治疗方法
（1）治疗原则
①给予抗菌药物前必须进行脑脊液的涂片革兰染色检查、脑脊液培养以及血培养；有皮肤瘀斑者取局部瘀斑作涂片检查细菌。培养获阳性结果后做药敏试验。
②尽早开始抗菌药物的经验治疗，治疗及时与否和预后密切相关。病原菌尚不明确的患者，应根据患者的年龄、免疫状况和感染来源评估可能的病原菌，经验选择药物。
③一般用最大治疗剂量静脉给药，病情改善后血脑屏障的通透性下降，不宜立刻减量。
④选用易透过血脑屏障的抗菌药物。宜选用杀菌剂，根据抗菌药物的药动学/药效学（PK/PD）特点制定给药方案。
⑤细菌性脑膜炎的疗程因病原菌不同而异。流行性脑脊髓膜炎的疗程一般为5~7天，肺炎链球菌脑膜炎在体温恢复正常后继续用药10~14天；革兰阴性杆菌脑膜炎疗程至少4周；继发于心内膜炎的链球菌属和肠球菌属脑膜炎疗程需4~6周。
⑥部分脑脓肿患者经积极抗菌治疗后，尚需手术引流。（摘自中国医药科技出版社《抗菌药物临床应用案例分析》）
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(责任编辑：刘思慧)
