如何治好白癜风 http://pf.39.net/bdfyy/bdfhl/181211/6706972.html作为发病率和死亡率均居全球之首的恶性肿瘤，肺癌是严重威胁人类健康的“头号杀手”。近年来，晚期肺癌的治疗取得重要突破，已先后从化疗及分子靶向治疗的时代进入以免疫检查点抑制剂（ICI）为代表的免疫治疗时代，其中我国自主研发的替雷利珠单抗也在晚期肺癌治疗中彰显出比肩国际的疗效，为我国晚期肺癌患者带来新的治疗选择与希望。
本期将分享2例晚期肺癌患者病例，分别为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），以替雷利珠单抗为主的系统治疗，为患者带来可喜的疗效获益，更带来了医患双方对于肺癌治疗的信心。
王秀问医院化疗科主任医师博士生导师中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国医师协会肿瘤医师分会委员山东生物医学工程学会生物定向治疗专业委员会主委山东省医学会肿瘤学分会副主任委员
山东省临床肿瘤学会副理事长卫计委合理用药专家委员会抗肿瘤药物专业组成员
承担国家自然基金课题2项、省基金多项，获山东省科技进步奖两项，发表SCI学术论文40余篇，主编《肿瘤内分泌学》专著一部。
王亚伟教授
医学博士副主任医师
医院肿瘤内科
中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤消融治疗专家委员会委员
中国抗癌协会临床化疗专业青年委员会委员
山东省抗癌协会肿瘤临床协作分会青委会副主任委员
山东生物医学工程学会生物定向治疗专委会青委常委秘书
医院协会胃肠肿瘤MDT专委会常委
山东省医学会姑息医学分会委员
山东省医药生物技术学会临床转化医学专委会委员
济南市抗癌协会副秘书长
美国威斯康辛大学麦迪逊分校访问学者
专业特长：长期从事各种恶性肿瘤的综合治疗，尤其擅长肿瘤微创诊疗。多年来负责科室新技术开展工作，迄今为止，完成实体瘤穿刺活检余例、肺恶性肿瘤微波消融治疗术余台次、全麻下恶性肿瘤全身热疗术20余台次。主持山东省科技攻关计划项目及山东省自然科学基金课题各1项，参与多项国家自然科学基金项目，发表SCI收录论文3篇。荣获山东省科技进步奖三等奖1项。
病例一：鳞状NSCLC病例一基本情况
一般资料：患者男性，63岁。
主诉：间断刺激性干咳1月
既往史：既往体健，无高血压、糖尿病等慢性疾病病史。
个人史：吸烟史50年，平均20支/天。
家族史：父亲死于肺癌。
查体：浅表淋巴结未及肿大。右肺呼吸音粗，余无特殊。
ECOG评分：0分
肿瘤指标：CYFRA.1ng/ml，其他正常。
胸部增强CT（年5月14日）：如图1-1所示，右肺下叶前基底段磨玻璃灶，右下肺门及纵隔多发淋巴结肿大，首先考虑恶性肿瘤，建议穿刺活检。
图1-1：年5月14日胸部强化CT结果
电子支气管镜（年5月19日）：右中间支气管中段可见新生物，活检+刷检
支气管镜病理：（右中间支气管）支气管粘膜慢性炎，其中查见少量异形鳞状上皮，不能除外鳞状细胞癌。
免疫组化：TTF-1（-），CK7（-），Napsin-A（-），CK5/6（+），P63（+），P40（+），Syn（-），CgA（+），CD56（-），ki-67阳性率约20%。
PET-CT（年5月26日）：如图1-2所示，1.右上/下肺门及纵隔气管前腔静脉后多发软组织结节影（淋巴结？）高摄取FDG，提示为恶性病变（淋巴瘤？）可能性大；2.右肺下叶前基底段磨玻璃结节轻微摄取FDG，提示为炎性病变；3.双肺上叶肺大泡，提示双肺多发良性微小结节。
图1-2：年5月26日PET-CT结果
超声支气管镜病理（年5月29日）：（隆突上淋巴结）查见鳞状细胞癌。
免疫组化及基因检测：CK5/6（+），P63（+），P40（+），TTF-1（-），CK7（-），Syn（-），CgA（-），CD56（-），ki-67阳性率约50%，如图1-3所示。病理科抗体断货，未做PD-L1免疫组化；TNBA活检组织量少，IHC后无法送检驱动基因检测，外周血ARMS法EGFR突变检测为阴性，如图1-4所示。
图1-3：年5月29日超声支气管镜病理及免疫组化结果
图1-4：EGFR基因检测结果
诊断：右肺鳞状细胞癌并右肺门、纵隔淋巴结转移cT1N2M0（ⅢA期）
病例一治疗经过
第一阶段：免疫联合化疗
多学科会诊：胸外科：患者为临床N2多站纵隔、肺门淋巴结转移，暂时无法行手术；肿瘤内科：依据NCCN和CSCO指南，不可手术的ⅢA期患者优先推荐同步放化疗，序贯度伐利尤单抗巩固治疗；放疗科：患者淋巴结转移范围广，纵隔放疗受量较大，患者长期大量抽烟史，肺功能恐难以代偿。
治疗方案：患者家属拒绝予同步放化疗，同意免疫治疗联合化疗，年5月30日开始予患者替雷利珠单抗mgQ3W+紫杉醇脂质体mgQ3W+卡铂mgQ3W治疗，共6周期。
影像学评价：
胸部CT（年7月10日，联合治疗2周期后）：如图1-5所示，病灶明显缩小。
图1-5：年7月10日（联合治疗2周期后）胸部CT结果
电子支气管镜（年8月20日，联合治疗4周期后）：会厌、声门无异常，气管（-），隆突锐利，双肺各叶段支气管管腔通畅，粘膜光滑，可视范围内未见新生物及血迹。
PET-CT（年8月24日，联合治疗5周期后）：与治疗前相比，原右肺门肿物本次检查未见明确显示，原纵隔内淋巴结转移灶较前明显缩小，FDG代谢水平明显减低（近本底水平），提示治疗效果良好，如图1-6所示。
图1-6：年8月24日（联合治疗5周期后）PET-CT结果
疗效评价：cCR，骨髓抑制及胃肠道反应轻微，甲功正常范围，未观察到免疫治疗相关不良反应（irAE）。
第二阶段：免疫单药维持治疗
多学科会诊：胸外科：仍然不建议手术；放疗科：患者免疫治疗联合化疗后达临床完全缓解，目前不建议行放疗；肿瘤内科：患者已行免疫联合化疗6周期，疗效已达cCR，如无法行局部治疗，建议免疫单药维持治疗。
治疗方案：排除禁忌后继续行免疫单药维持治疗，方案为替雷利珠单抗mgQ3W维持治疗，现已完成3周期治疗。
疗效评价：cCR
安全性评价：患者一般情况及治疗耐受性良好，未出现免疫相关*副反应。
病例一总结
本例患者以“间断刺激性干咳”为首发症状就诊，结合病史及辅助检查结果，明确诊断为右肺鳞状细胞癌并右肺门、纵隔淋巴结转移cT1N2M0（ⅢA期），经多学科会诊，无法接受根治性手术治疗，局部放疗风险较高，结合患者家属意见，予患者一线使用替雷利珠单抗联合化疗（紫杉醇脂质体+卡铂）治疗6周期，疗效评价达到cCR；继续予维持性替雷利珠单抗单药治疗3周期，疗效仍维持cCR，患者症状（咳嗽）基本消失，治疗期间药物安全性良好，患者耐受性良好，未出现免疫治疗相关不良反应，目前仍在接受替雷利珠单抗单药维持治疗。
病例二：SCLC病例二基本情况
一般资料：患者男性，65岁。
主诉：颜面部浮肿1月余。
既往史：高血压、糖尿病病史多年，血压、血糖控制不佳。
个人史：吸烟60支/天×50余年，饮酒ml/天×40年。
查体：颜面部轻度浮肿，余无明显异常。
胸部CT（年8月14日）：1.考虑右肺上叶占位并阻塞性肺不张，建议增强扫描；2.右肺上叶磨玻璃密度灶，建议抗炎治疗后复查；3.右肺门及纵膈内淋巴结
抗炎治疗后复查胸部CT（年8月21日，如图2-1）：右肺上叶占位，考虑肺Ca并远端阻塞性肺炎、侵及上腔静脉、右肺动脉可能大；右肺门、纵隔多发肿大淋巴结
图2-1：年08月21日胸部CT结果
CT引导下经皮肺穿刺病理（年8月21日）：（右肺）小细胞神经内分泌癌。
免疫组化：TTF-CK、Syn、CgA、CD56阳性；CK7、CK5/6、p40阴性；Ki-67指数约70%。
诊断：1.肺小细胞癌（广泛期）肺门及纵隔淋巴结转移；2.高血压（3级很高危）；3.2型糖尿病；4.胆囊炎
病例二治疗经过
第一阶段：化疗
治疗方案：患者自年8月24日至年11月19日期间，接受CE方案化疗5周期，具体方案为：依托泊苷0.2gD1-3Q3W+卡铂mgD1Q3W。
2周期后疗效评估：PR
4周期后疗效评估：PR
影像学评价：
胸部CT（年10月14日，化疗2周期后）：如图2-2所示，右肺上叶及肺门淋巴结病灶较前明显减小（疗效评价PR）。
图2-2：年10月14日（化疗2周期）胸部CT结果
胸部CT（年11月18日，化疗4周期后）：如图2-3所示，右肺上叶及肺门淋巴结病灶较前略减小（疗效评价PR）。
图2-3：年11月18日（化疗4周期）胸部CT结果
第二阶段：化疗联合局部放疗
治疗方案：患者EP方案化疗5周期后疗效评价PR，转变为局限期，医院行局部放疗续贯第6周期CE方案化疗。放化疗结束3个月后复查病灶稳定，胸部CT见放射性肺炎表现，6个月后复查CT示右锁骨上淋巴结转移、脑转移，转为二线治疗。
影像学资料：
头、胸部CT（年5月8日，放疗3个月后）：如图2-4所示，右肺癌并右肺门及纵隔淋巴结转移治疗后，与年11月18日CT比较右肺病变范围增大，并见大片炎症。颅脑扫描未见异常。
图2-4：年05月08日胸部CT结果
头、胸部CT（年8月17日，放疗6个月后）：如图2-5所示，左顶叶转移瘤可能，较年5月8日为新发病灶；右肺癌、右肺门及纵隔淋巴结转移、右肺炎症治疗后，较前略好转；右侧锁骨上窝新发肿大淋巴结。
图2-5：年08月17日头颅及胸部CT结果
第三阶段：免疫联合化疗和抗血管生成治疗
治疗方案：患者因肿瘤复发，自年8月18日至年11月18日期间予免疫联合化疗治疗5周期，具体方案为：替雷利珠单抗mgD1Q3W+伊立替康mgD1Q3W+安罗替尼12mgD1-14Q3W。
2周期后疗效评价：PR
4周期后疗效评价：SD
总体疗效评价：PR
影像学评价：
胸部CT（年9月30日，联合治疗2周期后）：如图2-6所示，右肺上叶及肺门淋巴结病灶较前略减小；颅内转移灶消失；右锁骨上淋巴结明显缩小。
图2-6：年09月30日（免疫联合治疗2周期）头颅及胸部CT结果
胸部CT（年11月17日，联合治疗4周期后）：如图2-7所示，右肺上叶及肺门淋巴结病灶较前变化不明显；颅脑、右锁骨上淋巴结未见异常。
图2-7：年11月17日（免疫联合治疗4周期）胸部CT结果
病例二总结
本例患者以“颜面部浮肿”为首发症状就诊，结合症状、体征及辅助检查结果，明确诊断为广泛期小细胞肺癌伴肺门及纵隔淋巴结转移，已无法行根治性手术治疗，患者一线使用CE方案化疗，病变局限期后联合局部放疗，半年后病变复发转移，出现新发转移（左侧顶叶及右侧锁骨上淋巴结转移）。二线予替雷利珠单抗联合化疗和抗血管治疗（伊立替康+安罗替尼）方案治疗5周期，治疗期间总体疗效PR。安全性方面，患者耐受性良好，未出现明显免疫治疗相关不良反应。治疗过程肿瘤标记物水平（NSE与PRO-GRP）变化如图2-8所示，肺部病灶如图2-9所示。
图2-8：治疗过程中肿瘤标记物动态变化
图2-9：治疗过程肺部病灶动态变化
专家点评
免疫治疗是近年来的研究热点，其中PD-1/PD-L1抑制剂的应用最为广泛，成果最为喜人。PD-1／PD-L1抑制剂不同于传统肿瘤治疗手段，而是利用机体自身的免疫系统发挥杀伤肿瘤作用，其最大优势是产生持久应答、带来长期生存[1-3]。对于显效的患者，有望通过持续的免疫治疗获得更好的生存获益。
肺癌是最常见的恶性肿瘤，也是癌症死亡的主要原因。近年来，随着检测技术和治疗水平不断提高，晚期期肺癌的治疗取得重要突破，并已由传统化疗时代发展到精准分子靶向治疗时代，继而发展到免疫治疗时代。免疫治疗现已成为晚期肺癌治疗不可或缺的一部分，多种免疫药物的问世及大型临床研究数据的更新为肺癌的精准化治疗带来更多的选择和希望。
免疫治疗为鳞状NSCLC患者重燃治疗希望
非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的80%-85%，前者又可分为肺鳞癌、肺腺癌及大细胞癌。由于临床症状不典型、疾病进展快，约有30%-40%的NSCLC患者确诊时进入疾病中晚期，失去了手术机会[4]。针对晚期NSCLC的治疗，现有治疗手段疗效有限，NSCLC的治疗亟待突破。肺鳞癌是一种常见的肺癌类型，近年来，免疫治疗的发展也为晚期肺鳞癌的治疗开辟了新的思路。KEYNOTE-研究展现了免疫治疗对于肺鳞癌患者的疗效及安全性获益，为肺鳞癌免疫治疗开辟了新的思路，但此项研究由于纳入的中国患者相对较少，因此，仍需更符合我国肺鳞癌患者特点的临床研究为免疫联合治疗提供充分的循证医学依据。
在今年的美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上，替雷利珠单抗联合紫杉类含铂双药化疗一线治疗肺鳞癌的RATIONALE研究[5]公布了数据，该研究是针对中国人群一线治疗晚期肺鳞癌的大型III期临床研究，共纳入了例中国患者，研究结果显示，对比传统化疗，替雷利珠单抗联合合紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂方案能够显著提升患者的mPFS（7.6个月vs5.5个月）、客观缓解率（ORR）（72.5%/74.8%vs49.6%）及DOR（8.2/8.6个月vs4.2个月），同时也体现出良好的有效性和安全性。在今年随后的欧洲肿瘤医学学会年会（ESMO）上，RATIONALE研究更新数据延续了此前的优异结果，并发现无论年龄、性别、ECOG评分、吸烟状态、疾病分期、是否伴肝转移以及PD-L1表达状态，替雷利珠单抗联合化疗组较单纯化疗组PFS均显著提高。该研究为中国肺鳞癌患者免疫治疗的临床实践提供了强有力的治疗依据，也为晚期肺癌患者带来了曙光。
病例一患者初诊时明确诊断为伴有右肺门、纵隔淋巴结转移的肺鳞癌，cTx1N2M0（ⅢA期），遗憾地失去了手术治疗及放疗机会，在“山穷水尽”之时，免疫联合治疗方案为患者再次扬起希望之弦。患者采用替雷利珠单抗联合化疗6周期后，疗效已达cCR，并在后续的替雷利珠单抗单药维持治疗中，仍能维持cCR的疗效。
免疫治疗为SCLC患者带来更多治疗选择
小细胞肺癌（SCLC）是肺癌恶性程度最高的病理类型，由于大多数患者确诊时即为广泛期SCLC（ES-SCLC），无法进行手术根治治疗。20余年来，针对ES-SCLC的治疗进展缓慢，依托泊苷联合铂类的EP化疗方案仍为SCLC的标准治疗方案，尽管该方案的治疗有效率可达50%-70%，但大多数患者会出现复发，复发后的二线治疗手段相当匮乏，SCLC患者存在未被满足的临床需求，近年来免疫治疗在SCLC领域的探索陆续开展，并有望突破SCLC的治疗困境[6]。一项替雷利珠单抗联合化疗一线治疗肺癌的多队列II期RATIONALE研究显示[7]，SCLC队列的ORR达到77%，DCR达到88%，中位OS达到15.6个月，中位PFS达到6.9个月。RATIONALE研究将ES-SCLC的免疫联合治疗推向了新的高峰，也展现了免疫治疗在SCLC的应用前景。
病例二患者初诊时即确诊为ES-SCLC，因已出现肺门及纵隔淋巴结转移，无法进行手术治疗，一线CE方案联合放疗后患者难逃短期内即出现肿瘤进展的噩运，经充分评估病情后予患者调整为免疫联合化疗，可喜的是，该联合方案5周期后，患者病灶持续缩小，总体疗效达到PR，替雷利珠单抗联合化疗方案在病情“卷土重来”之际，为患者带来了新的希望，期待患者在后期的治疗中，免疫治疗仍能够继续发挥“持久应答”作用，为患者带来更好的改善。
“结构优势”直达“疗效获益”
替雷利珠单抗是我国自主研发的PD-1抑制剂，经过对Fc段的特殊修饰改造，最大限度地避免了与巨噬细胞FcγR的结合，不诱导产生抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP），提高了药物的抗肿瘤活性。此外，替雷利珠单抗与PD-1的结合面和PD-1/PD-L1的结合面的重叠面高达82%，能够更彻底地阻断PD-1/PD-L1的结合，极大地降低了脱靶效应的发生概率[8-9]。本期2例患者经过替雷利珠单抗的治疗均获得了较好的疗效，从临床角度体现了替雷利珠单抗在药学结构和药物动
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