病例分享1个月20天男孩皮肤色 [复制链接]

作者：常国营，李群，李娟，郭颖，章旭，王剑，王秀敏。

上海交通大学医学院附属上海市儿童医学中心

摘自《临床儿科杂志》年第11期

病史

患儿，男，汉族，现1个月20天，因发现皮肤色素沉着1月余就诊。

患儿生后即发现全身皮肤色素沉着。平素精神可，胃纳欠佳，无发热、呕吐、腹泻等不适。睡眠可，大小便无异常。母孕期无殊。患儿为G1P1，足月剖宫产，出生体质量3.1kg，身长50cm，因产时有缺氧，在当地新生儿病房住院治疗1周。父亲22岁，母亲24岁，均体健，非近亲婚配，家族中否认类似疾病患儿。

入院查体

身高53cm，体质量4.8kg，头围38cm；体温36.8℃，脉搏次/min，呼吸30次/min，左上肢血压收缩压/舒张压（SBP/DBP）86/40mmHg，左下肢血压81/35mmHg；神清，精神反应可，皮肤弹性可，四肢末梢暖，毛细血管充盈时间2秒；全身皮肤色素沉着，以皮肤皱褶处、口唇处明显，头发分布均匀，前囟2cm×2cm。患儿呈特殊面容：前额突出，眶周丰满，鼻梁塌陷、鼻孔前倾，人中长，厚嘴唇，小下颌；双肺呼吸音清；心律齐有力，心前区可及3/6级收缩期杂音；腹部膨隆，脐部膨出，肝肋下2cm；外阴色素沉着，双侧阴囊内睾丸可及，约2mL，左侧阴囊内可及肿物；脊柱四肢无畸形；神经系统检查无异常。

辅助检查

血常规白细胞8.86×10^9/L，

红细胞3.27×10^12/L，

血红蛋白g/L；

血气分析pH值7.，

二氧化碳分压（PaCO2）38.3mmHg，

氧分压（PaO2）53.5mmHg，

钾5.5mmol/L，

钠mmol/L，

葡萄糖6.0mmol/L，

乳酸4.40mmol/L，

标准碱缺失?5.7，

阴离子间隙10.9mmol/L，

碳酸氢根20.2mmol/L；

肌钙蛋白0.30μg/L。

尿常规、粪常规、肝肾功能、血氨、血脂等无异常。

肾上腺皮质功能检测显示皮质醇水平低，节律紊乱（早上8点2.3μg/dL，下午2点11.7μg/dL），

促肾上腺皮质激素水平反馈性升高.0pg/mL，

17羟孕酮3.55nmol/L，

肾素活性、醛固酮、血管紧张素无异常；

游离三碘甲腺原氨酸5.06pmol/L，

游离甲状腺素14.68pmol/L，

促甲状腺激素6.μIU/mL。

胰岛素生长因子?.0ng/mL；

癌胚抗原5.64μg/L，

甲胎蛋白.4ng/mL，

人绒毛膜促性腺激素β0.50mIU/mL。

心电图示窦性心律，不完全右束支传导阻滞。

超声心动图示主动脉瓣上狭窄、肺动脉分支狭窄、降主动脉流速增快、房间隔缺损（Ⅱ）、左心收缩功能正常范围。

肝胆胰脾超声示肝实质回声稍增粗。

肾上腺CT平扫加增强示双肾上腺形态可。

腹股沟及阴囊睾丸超声示双侧腹股沟疝气，双侧睾丸位于阴囊内，双侧鞘膜积液。

泌尿系超声未见明显异常。

垂体磁共振成像（MRI）示垂体形态无异常。

初步诊断

由于患儿存在小精灵样面容、主动脉瓣上及肺动脉分支狭窄，临床可诊断为WBS，但患儿同时合并肾上腺皮质功能减退，需进一步完善基因检测明确分子病因。

基因检测

医院医学伦理委员会审批和患儿家属知情同意后，抽取患儿静脉血2mL，采用德国Qiagen的QIAampBloodDNAMinikit试剂盒提取DNA。3μg的基因组DNA经美国Covaris公司的M打断仪处理后得到~bp的DNA片段，采用美国Agilent公司SureSelect试剂盒建库，最后使用美国Illumina公司HiSeqSystem进行高通量测序。测序数据经ⅠlluminaSequenceControlSoftware（SCS）评估合格后，使用美国SoftGenetics公司的NextGENe?软件进行数据读取，读取完毕后的数据上传到美国IngenuitySystems公司的Ingenuity?VariantAnalysisTM软件进行生物信息学分析，并进一步利用NextGENe?软件分析基因组CNVs的情况。根据测序覆盖度、SNP位点等参数判断，患儿染色体7q11.23区域可能存在大片段缺失chr7：73，，-74，，，缺失区域为0.72Mb。见图1。

该缺失区域属于已知致病性区域，查阅UCSC、NCBI数据库，发现该缺失区域包括15个编码蛋白质的基因：BAZ1B、BCL7B、TBL2、MLXIPL、VPS37D、DNAJC30、BUD23、STX1A、ABHD11、CLDN3、CLDN4、METTL27、TMEM、ELN和EIF4H。各基因功能及与WBS的临床表型的关系见表1。

最终诊断

Williams-Beuren综合征（WBS）伴肾上腺皮质功能减退

治疗随访

患儿确诊肾上腺皮质功能减退后，即给予醋酸氢化可的松替代治疗，病情好转后予出院，建议每3个月评估生长发育情况，复查电解质、血乳酸、甲胎蛋白、皮质醇、ACTH水平及彩色多普勒超声心动图。目前内分泌科、心血管内科、泌尿外科、血液科随访中。出院后1个月复查电解质及乳酸均无异常，AFP水平明显下降。

讨论

WBS是一种罕见的多系统发育异常综合征，由染色体7q11.23区域上基因杂合缺失引起。其临床表型多样，且无特异性，可累及心血管系统、神经系统及内分泌系统等全身多个系统。80%的WBS患儿存在心血管畸形，其中主动脉瓣上狭窄的发生率占65%，其次是肺动脉狭窄和主动脉缩窄，且血管狭窄可随年龄增长而进行性加重。本例患儿存在主动脉瓣上狭窄、肺动脉分支狭窄和房间隔缺损（Ⅱ），考虑其年龄小，暂未行进一步干预，目前心血管内科定期随访中。

典型的小精灵样面部特征包括：前额宽而突出、并眉、眶周丰满、宽眼距、小眼裂、星状巩膜、鼻梁扁平、鼻孔前倾、人中长、唇宽而厚、圆脸、耳朵突出、小下颌。本例患儿存在明显的面部表现。WBS患儿常存在不同程度的生长迟缓，运动或精神发育迟滞及行为和认知的异常。本例患儿年龄尚小，此方面的表现尚需进一步随访观察。其他WBS患儿亦可伴有听力异常、脐疝、泌尿系统异常及喂养困难等表现。内分泌紊乱多表现为：身材矮小、青春期发育过早或性早熟、高钙血症、甲状腺功能减退、血脂异常、骨代谢受损、糖耐量受损及成年期糖尿病等。本例患儿以肾上腺皮质功能减退为首发症状，无甲状腺及血钙等的异常。

WBS合并肾上腺皮质功能减退较罕见，目前仅2篇文献报道。年法国报道1例17岁WBS患儿，非近亲婚配，无心脏结构异常，其住院时诊断肾上腺皮质功能减退，后续可进行肾上腺激素的终身替代治疗。同年另有报道1例10月龄合并中枢性甲状腺功能减退及肾上腺皮质功能减退的WBS患儿，患儿于6月龄时行主动脉瓣上狭窄修复术，术前肾上腺功能评估正常。在后续随访中发生了继发性肾上腺皮质功能减退。ACTH刺激试验显示皮质醇峰值13.1μg/dL，低于正常18.0，而ACTH水平未明显升高，提示垂体性肾上腺功能减退。本例患儿皮质醇水平低且节律紊乱，而ACTH水平反馈性升高，提示存在原发性肾上腺皮质功能减退，现肾上腺影像学未见明显异常，需定期随访。

研究显示，WBS患者皮质醇节律发生改变，其皮质醇水平在一天的晚些时候会升高，可能有助于应对社会压力。肾上腺皮质功能减退可能并非WBS偶然发生，故应对WBS患儿进行下丘脑-垂体肾上腺功能的评估。WBS患者麻醉相关的血流动力学改变包括心跳骤停比较常见，其中低血压和心动过缓是麻醉复苏的难点。目前对于WBS术前并未全面评估肾上腺功能，而低血压和心动过缓是肾上腺皮质功能减退的主要特征，故应对该类患者需全面评估。

对WBS的临床诊断目前有两个评分系统，Lowery等提出的评分和美国儿科学会制定的评分。按Lowery诊断标准，本例患儿总分可达5分，可诊断为“典型类”，经进一步的遗传学分析显示7号染色体q11.23区域存在一段大小为0.72Mb的杂合缺失，可确诊为WBS。基因芯片可作为拷贝数变异（CNVs）检测的金标准，但价格昂贵。研究显示，染色体基因芯片检测结果与高通量测序结果相比高度一致，临床应用靶向基因高通量测序技术检测CNVs完全具有可行性。本例患儿因以肾上腺皮质功能减退为首发症状，基因检测采用的全外显子测序方法，后续结合CNVs数据分析统计方法，根据测序覆盖度、SNP位点等参数间接判断该患儿存在杂合缺失。对于本例患儿还可应用基因芯片等方法进行进一步的验证。

7q11.23区域染色体微缺失是WBS发病的原因，其缺失区域约1.55~1.84Mb，该片段编码约26~28个基因。WBS临床表型和基因和表型之间并非简单的匹配关系，可能是复杂的基因相互作用的关系。本例患儿7q11.23区域缺失缺失区域包括15个编码蛋白质的基因：BAZ1B、BCL7B、TBL2、MLXIPL、VPS37D、DNAJC30、BUD23、STX1A、ABHD11、CLDN3、CLDN4、METTL27、TMEM、ELN和EIF4H。

其中，BAZ1B、ELN、TBL2等单倍体剂量不足可能和心血管异常有关。MLXIPL基因与WBS患儿甲状腺功能减退、糖耐量异常有关，CLDN3和CLDN4等和神经认知功能异常有关。各基因与WBS患者表型的关系见表1。STX1A编码SyntaxinlA，属于可溶性N-乙基马来亚胺敏感蛋白受体（SNARE）核心复合体的一个蛋白质成员，在囊泡的转运中起着至关重要的作用。STX1A基因全敲除小鼠与野生型小鼠相比，其血浆皮质醇和ACTH水平下降。在急性应激后，其结果类似。STX1A基因缺陷可能导致HPA轴的功能失调，最终影响肾上腺皮质功能。肾上腺皮质功能减退的机制有待进一步研究。

综上所述，本研究应用全外显子测序及数据分析确诊1例伴有肾上腺皮质功能减退的WBS患儿，其染色体7q11.23区域0.73Mb的杂合缺失是其致病原因，必要时完善基因芯片等进一步验证。对于WBS患儿来说，合并肾上腺皮质功能减退较罕见。某些编码基因的缺失可能和肾上腺皮质功能减退有关，但仍需进一步研究证实。鉴于WBS患儿的内分泌功能异常，应对该病患儿应进行全面的内分泌功能评估，包括下丘脑-垂体-甲状腺及肾上腺功能等，警惕罕见并发症，在此基础上的进行及时的干预，避免临床不良结局。